2020-09-02 18:36 湖北公务员考试 https://hb.huatu.com/
文章来源：未知来源
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）是世界范围内最常见的传染性病原体之一，其感染的流行程度因地理地区、年龄、种族和社会经济状况而有所不同。幽门螺杆菌属于螺杆菌属（Helicobacter），是一类革兰氏阴性、呈螺旋形或弧形弯曲状的微需氧菌（需氧量非常小的细菌），是慢性胃炎的病原菌，与消化性溃疡和胃癌的发生发展密切相关。
1994年，世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（International agency for research on cancer, IARC）将幽门螺杆菌定为胃癌的I类致癌原，它也因此成为世界上第一个被正式认可的可致癌的细菌。
被诺贝尔奖眷顾的病原体——幽门螺杆菌
幽门螺杆菌是世界上最早发现可以在胃内生存的微生物。1983年，澳大利亚医生巴里·马歇尔（Barry J. Marshall）与他的同事罗宾·沃伦（J. Robin Warren）在病理科工作时，发现前来就诊的胃炎患者中有一半的人的胃黏膜，尤其是胃窦幽门部有一种弯曲螺旋的微生物，而在正常的胃黏膜上却没有发现这个微生物的定植。经过多次分离培养的尝试后，他们发现该微生物是一种对营养要求极高的微需氧菌。
沃伦用电镜拍下了它的第一张“证件照”，电镜下的幽门螺杆菌是一个单极多鞭毛的螺旋形细菌。于是他们便在医学界权威期刊《柳叶刀》上将自己的发现公布于世，推测胃炎和胃溃疡与胃中定植的这种细菌有关。马歇尔甚至通过“以身试药”的方式（吞服了含有大量幽门螺杆菌的培养液后，让自己患上胃溃疡），最终证实幽门螺杆菌确实是引发胃炎的病原体，由此推翻了传统的认知，使得人们对慢性胃炎、消化性溃疡等胃肠道疾病的病因学和治疗学认识发生了革命性的变化。马歇尔和沃伦也因此被授予2005年诺贝尔生理学或医学奖。
幽门螺杆菌的流行和传播
幽门螺杆菌在全球自然人群的感染率超过50%，而世界上几乎没有一种慢性传染病会使全球超过半数的人口受到感染。在发达国家和发展中国家，幽门螺杆菌的感染率存在明显的差异：在亚洲的感染率为37.5%~66%，在南非则高达87%，而在西方国家，其感染率也可达到30%以上。由于幽门螺杆菌的流行特点是感染范围广且感染率高，因此被誉为“历史上最成功的病原体”。
根据最新荟萃分析，幽门螺杆菌在我国人群的感染率高达55.82%，感染人数接近8亿人。值得注意的是，我国是胃癌的高发区域，全球有近一半的胃癌发生在中国。在2018年全球新增的由病原体感染导致的癌症病例中，感染幽门螺杆菌的全球新增病例数为81万人，发病率为8.7/10万，已超过人乳头瘤病毒（8/10万）、乙肝病毒（4.1/10万）和丙肝病毒（1.7/10万）；而在中国，由于幽门螺杆菌感染致癌的发病率为15.6/10万，已超世界平均水平 [1]。“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识”会议强调幽门螺杆菌胃炎是一种感染性疾病，根除幽门螺杆菌可作为胃癌一级预防措施。
幽门螺杆菌分布在世界各地，具有独特的系统地理模式，可以用来重建近代，甚至古代人类的迁移规律 [2]。由于幽门螺杆菌之间的DNA重组率很高，且人是其唯一宿主，于是科学家利用多位点序列分型（multilocus sequence typing，MLST）技术对从世界各地人群中分离出来的幽门螺杆菌进行分型，通过绘制幽门螺杆菌的遗传谱系，揭示人类在历史长河中是如何迁移并且重新定居，让幽门螺杆菌成为人类迁徙的标记物之一。系统发育研究表明，幽门螺杆菌已经很有力地证明了人类的祖先大约是在5.8万年前从非洲迁移到中东，随后发生一系列的迁徙活动 [3]。正如马歇尔曾说，“幽门螺杆菌的DNA就像面包屑的踪迹一样，可以显示我们出生的地方，以及我们的祖先在过去6万年里是从哪里迁徙而来的”。
目前，科学界认为幽门螺杆菌最有可能的传播方式有两种：口口传播和粪口传播，而这种感染通常在儿童时期就已经开始了。伊朗的一项研究报道指出，家庭内传播幽门螺杆菌是最为常见的。该研究发现，在30个家庭中，有10个孩子的幽门螺杆菌基因型与他们的母亲有关，但只有2个孩子的幽门螺杆菌基因型与父亲有关，所以该研究认为家庭内传播中母亲—孩子的垂直传播为主要传播途径 [4]。
有研究认为口腔可能是幽门螺杆菌的主要储存库，对其传播起到了重要作用。幽门螺杆菌的遗传物质已在牙菌斑、唾液、舌头、扁桃体组织、牙根管和口腔黏膜等处被检测到 [5]，然而幽门螺杆菌是否真的定植于口腔环境还有待研究，因为研究人员尚未在口腔中分离出具有活性的幽门螺杆菌。此外，还有研究发现幽门螺杆菌可以存活在户外环境中，并且很可能通过污水、井水、餐馆、食物沙拉等进行传播 [6]。因此，预防幽门螺杆菌的最简单的做法就是使用“公筷” 和进一步施行分餐制，这样可以有效避免菌体通过碗筷直接口口传播，同时应注意饮食卫生，降低粪口途径传播风险。
幽门螺杆菌的致病性以及其临床表现
幽门螺杆菌所引起的一系列疾病，被认为是由宿主、环境和细菌毒力因子之间复杂的相互作用所介导的。近年来，幽门螺杆菌的致病机制被广泛研究，揭示了幽门螺杆菌是如何适应胃内极端的酸性环境，逃逸宿主免疫并且造成宿主的持续性感染，进而引发胃部疾病甚至癌症的。
首先，幽门螺杆菌进入人体内的第一步是需要定植。幽门螺杆菌通过自身尿素酶的表达来提高周围微环境的pH值，其尾部鞭毛可提供动力，使得其可以快速穿过胃酸环境，并潜入环境较为中性的胃壁的深层黏膜层。然后，幽门螺杆菌需要通过外膜蛋白和黏附素在胃黏膜上建立永久性的定植，并利用宿主的黏膜保护使其成为自己的栖身之地，进而引起宿主的慢性炎症和组织损伤，最终可能导致人体的消化性溃疡和胃癌的发生 [7]。在此过程中，幽门螺杆菌可分泌多种毒力因子，主要包括细胞黏附因子（BabA/B、SabA/B、OipA、HopQ、HopZ和CagL）、细胞毒素相关蛋白（CagA）和细胞空泡毒素（VacA）。
在病原菌的基因组内，存在着一组与毒力相关的DNA序列，称为致病岛。细胞黏附因子CagA的致病岛存在于高致病性的幽门螺杆菌中，它编码的T4SS分泌系统（Ⅳ型分泌系统）类似“注射器”一般，可将毒力因子（包括CagA）传递并释放到宿主靶细胞中，随后CagA的EPIYA（Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala）基序位置就会被宿主细胞的络氨酸酶磷酸化。磷酸化的CagA可与大约25个已知的宿主细胞信号转导因子结合。CagA作为一种致癌蛋白，可劫持胃上皮细胞内的各种信号转导级联，诱导炎症、增殖和遗传不稳定性，增加DNA甲基化，同时抑制细胞极性和凋亡。
细胞空泡毒素（VacA）可疏松上皮细胞间的紧密连接，破坏上皮细胞单层的完整性，增强致癌物质进入胃黏膜的能力，促进细胞增殖。此外，研究还陆续发现了VacA诱导宿主细胞凋亡的功能，包括VacA可破坏细胞内吞转运、释放HCO-阴离子、通过抑制各种免疫细胞来促进免疫耐受和慢性感染、激活促分裂原激活蛋白激酶，以及调控细胞自噬等 [8]。
幽门螺杆菌分泌的黏附蛋白对其致病力也起着重要作用，这种黏附特性使得幽门螺杆菌免于被胃蠕动、胃排空等运动排出体外，是幽门螺杆菌生存、定植和致病的必要条件。此外，据估计，大约有4%的幽门螺杆菌基因组用于编码外膜蛋白，这表明这些蛋白质对幽门螺杆菌的生命周期至关重要。到目前为止，针对幽门螺杆菌外膜蛋白的研究主要围绕在babA2、oipA、homB和sabA基因。其中，BabA蛋白是目前为止唯一受体明确的黏附素，它是细菌外膜上的主要黏附素，可促使幽门螺杆菌与黏膜上的Lewisb血型抗原结合。总而言之，幽门螺杆菌感染使得宿主胃内的炎症介质、尿素酶等致病因子的表达异常升高，同时胃黏膜组织上皮细胞过度增生，宿主可逐渐进展为胃炎、胃溃疡和胃癌等疾病。
尽管幽门螺杆菌感染者中仅有约15%~20%会发生消化性溃疡，5%~10%会发生幽门螺杆菌相关消化不良，约1%会发生胃恶性肿瘤（胃癌、黏膜相关淋巴样组织MALT淋巴瘤），因此多数感染者并无症状或并发症，但所有幽门螺杆菌感染者几乎均存在慢性活动性胃炎，且浅表性胃炎是幽门螺杆菌感染最常见的表现 [9]。有研究表明， 幽门螺杆菌感染可使消化性溃疡发生的风险增加 6.8倍，因而根除幽门螺杆菌是治愈幽门螺杆菌相关消化性溃疡疾病的关键问题所在。此外，还有研究发现，感染幽门螺杆菌的人群患胃癌的相对风险是未感染人群的2~3倍。当然，胃癌的发生和发展是一个漫长而复杂的过程，但可以肯定的是，幽门螺杆菌是导致胃炎向非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、非典型增生以及胃癌发展这一过程的启动因素。
幽门螺杆菌感染不仅累及消化系统，也与体内多种系统，如心血管、神经系统、皮肤病、血液病和呼吸系统等疾病的发生有关。研究表明，特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血和维生素B12缺乏症，均可能与幽门螺杆菌感染密切相关。在呼吸系统疾病中，幽门螺杆菌感染与慢性阻塞性肺疾病和肺癌的发生呈正相关 [10]，但与支气管哮喘呈负相关；有研究表明，幽门螺杆菌感染可以降低儿童期哮喘发病的风险 [11]。此外，幽门螺杆菌感染与心血管系统疾病也有关系，比如早期根除幽门螺杆菌治疗可以降低患者，尤其是年龄小于65岁的人群患冠心病的风险。幽门螺杆菌感染还与神经系统疾病，如脑卒中、帕金森病、阿尔兹海默病呈正相关；与食管腺癌和肥胖症等疾病呈负相关。在过去的10年里，已有众多研究发现幽门螺杆菌感染和很多肠道外疾病存在关联，但目前尚不十分明确该菌与这些疾病发生发展的内在机制，同时也缺乏明确的因果关系证据。
关于幽门螺杆菌的治疗
2016年，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出，不管有无症状和并发症，只要检测证实幽门螺杆菌感染，均推荐根除治疗。根除幽门螺杆菌，不仅可促进机体消化性溃疡的愈合、降低溃疡并发症的发生率、阻止或延缓胃黏膜萎缩、阻止肠化生的发生和发展，还可以使胃癌的发生率降低1/3。目前，我国推荐铋剂四联方法，即质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）+铋剂+2种抗菌药物作为根除幽门螺杆菌的主要治疗方案，采用14天疗程，根除率可达到85%~94% [9]，其中铋剂的添加尤为重要。
然而，由于幽门螺杆菌耐药菌株的出现，常规的两种抗生素联用的治疗策略越来越难以根除幽门螺杆菌。在中国，幽门螺杆菌对阿莫西林（0~5%）、四环素（0~5%）和呋喃唑酮（0~1%）的耐药率目前仍然很低，但对左氧氟沙星的耐药率为28.0%，对克拉霉素的耐药率为28.9%，而对甲硝唑耐药率为63.8%，这些数值均超过耐药率警戒线并且有日益增加的趋势。此外，还存在着多重耐药性，比如对克拉霉素和甲硝唑的双重耐药率均大于25%。这说明，我国幽门螺杆菌对抗生素的耐药形势仍然非常严峻。
2017年2月，世界卫生组织将幽门螺杆菌列入对人类健康构成最大威胁的12种耐药细菌家族的“优先病原体”名单。因此，寻找高效且安全的抗幽门螺杆菌活性一类新药已成为重要且迫切的任务。近期有研究陆续发现一些新型抗菌药物具有幽门螺杆菌杀菌特性，比如合成的新型亚麻酸锌小分子可专一性地清除小鼠体内定植的幽门螺杆菌，且对胃组织和肠道菌群没有影响 [12]；中药成分瑞香素可有效降低幽门螺杆菌的体外细胞黏附率 [13]。此外，“老药新用”方面也不断涌现新进展，比如口服尼莫地平或者尼群地平可有效降低小鼠体内的幽门螺杆菌定植，且该药物对克拉霉素和甲硝唑耐药的幽门螺杆菌具有杀菌效果 [14]；抗青光眼的磺胺类药物依索唑胺也被发现具有体外杀幽门螺杆菌的活性 [15]。
虽然大多数幽门螺杆菌致病基因的重要性尚未得到统一的阐明，但在过去的20年里，人们对幽门螺杆菌的发病机制和所致疾病的认识一直在提高。不断完善幽门螺杆菌的致病性和耐药性研究不仅有助于开发幽门螺杆菌疫苗，而且有助于筛选出合适的潜在治疗靶点，为将来有关幽门螺杆菌的治疗和预防提供新的视角。已有研究表明，个体化治疗根除幽门螺杆菌的疗效要明显优于经验性治疗。因此，为应对幽门螺杆菌不断上升的耐药率问题，将来可根据患者感染幽门螺杆菌的药敏结果，选择两种较为敏感的抗生素组合联用，获得较高的幽门螺杆菌根除率。此外，开发新一代高效、低毒副作用的抗幽门螺杆菌药物也不失为一种有效的解决途径。
